Медикаментозно-індуковане ураження печінки (DILI) — це гостре або хронічне ураження печінки, спричинене лікарськими засобами або рослинними сполуками. Його важко діагностувати, оскільки прояви схожі з багатьма гепатобіліарними розладами. Основне лікування полягає у припиненні прийому препарату та ретельному спостереженні.
DILI можна класифікувати на основі клінічних проявів (гепатоцелюлярний, холестатичний або змішаний), механізму гепатотоксичності або гістологічного вигляду при біопсії печінки. Справжнє DILI важко оцінити, але воно є основною причиною ГОСТРОЇ печінкової недостатності (ALF) у Сполучених Штатах. Виділяють 2 механізми гепатотоксичності: внутрішній, який залежить від дози, та ідіосинкратичний, який є більш непередбачуваним.

Більшість випадків DILI протікають безсимптомно; однак найбільш поширеною ознакою є жовтяниця. Лабораторні тести при гепатоцелюлярному пошкодженні виявляють підвищення рівня амінотрансфераз, тоді як при холестатичному пошкодженні підвищується рівень лужної фосфатази (ALP). Біопсія печінки не є обов’язковою для діагностики, але може виключити інші причини захворювання печінки. Лікування починається з припинення прийому препарату, і прогноз на одужання зазвичай сприятливий.

Етіологія

Фактори ризику DILI:
– жіноча стать,
– літній вік
– підвищений індекс маси тіла (ІМТ).

Відомо, що понад 1000 ліків і рослинних сполук викликають гепатотоксичність, і їх можна знайти в пошуковій базі даних LiverTox, яку підтримує Національний інститут діабету, захворювань органів травлення та нирок (NIDDK).

Внутрішній DILI найчастіше викликається ацетамінофеном, тоді як він рідше спостерігається при прийомі аспірину, тетрацикліну та вітаміну A.

Ідіосинкратичні випадки DILI спричинені:
– Антибіотиками (45,4%): амоксицилін-клавуланат (найчастіше), сульфаметоксазол-триметоприм, ципрофлоксацин, ізоніазид (INH).
– Нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ).
– Трав’яними та дієтичними добавками (HDS) (16,1%): екстрактом зеленого чаю, анаболічними стероїдами, багатокомпонентними харчовими добавками.
– Серцево-судинними засобами (10%): статини, аміодарон.
– Засобами, що впливають на центральну нервову систему (ЦНС): вальпроат, фенітоїн.
– Протипухлинними препаратами: інгібітори тирозинкінази, інгібітори фактора некрозу пухлини, альфа-інгібітори, метотрексат.

Гістопатологія

Хоча для діагностики не потрібна біопсія печінки, гепатотоксичність, спричинену лікарськими засобами, можна класифікувати на основі гістологічних даних. Гістологічний зовнішній вигляд також може допомогти у визначенні етіології, виключенні інших діагнозів і, таким чином, у лікуванні. Це також інструмент, який може допомогти у прогнозуванні.
Гостре гепатоцелюлярне ураження: важке запалення з некрозом і апоптозом, що спостерігається при застосуванні ізоніазиду (INH), аспірину та фенітоїну.

Хронічне гепатоцелюлярне ураження: виявляється, як описано вище, з фіброзом, схожим на інше хронічне захворювання печінки, що спостерігається при застосуванні амоксициліну-клавуланату, вальпроєвої кислоти, аміодарону.

Гострий холестаз: застарій жовчі з гепатоцелюлярним холестазом, що зазвичай спостерігається при застосуванні анаболічних стероїдів.

Хронічний холестаз: застій жовчі, запалення портальних воріт, жовчних шляхів, жовчні пробки та недостатність проток, що спостерігається при застосуванні амоксициліну-клавуланату.

Стеатоз: мікровезикулярний, часто пов’язаний з ушкодженням мітохондрій, що спостерігається при застосуванні тетрацикліну та вальпроєвої кислоти.

Зональний некроз: зазвичай при внутрішньому DILI і пов’язаний з поганим прогнозом, спостерігається при токсичності ацетамінофену.

Гранульоми: пов’язані з більш легкими ушкодженнями і можуть виникнути внаслідок багатьох ліків або навіть впливу тальку через кровотік.

Анамнез та клінічна картина

DILI найчастіше проявляється жовтяницею, потім слабкістю, болем у животі, темним калом або сечею, нудотою та свербінням (зазвичай спостерігається при холестатичному ураженні печінки). DILI може проявлятися як гостра або хронічна печінкова недостатність, через що її дуже важко відрізнити від інших захворювань печінки. При імуноопосередкованій гепатотоксичності пацієнти можуть мати гарячку, висип, еозинофілію та навіть синдром Стівенса-Джонсона. В анамнезі пацієнта, як правило, є ознаки або симптоми, які розвиваються протягом 3-6 місяців після контакту з препаратом; таким чином, ретельний збір анамнезу має першочергове значення. Під час фізикального обстеження може бути жовтяниця, наявність болючості в правому верхньому квадранті живота, а іноді й гепатомегалія, коли пошкодження печінки призводить до хронічного захворювання печінки.

Діагностика

Діагностика починається з ретельного збору анамнезу, відомостей про прийом ліків і виключення основного захворювання печінки. Отриманні дані мають викликати велике настороження, оскільки немає спеціальних тестів для діагностики DILI. Дослідження повинно включати визначення аланінамінотрансамінази (АЛТ), аспартаамінотрансферази (AСТ), лужної фосфатази (ЛФ), гамма-глутамілтранспептидази (ГГТ), загального білірубіну, альбуміну, протромбінового часу (ПЧ) та міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). Інші лабораторні тести, які можуть допомогти в діагностиці, включають загальний аналіз крові (ЗАК), визначення електролітів, серологічний тест до вірусних патологій та визначення аутоантитіл. Патерн відхилень печінкових проб дозволяє розрізнити типи ураження печінки. При гепатоцелюлярному пошкодженні спостерігається помітне підвищення трансаміназ (зазвичай у 3 рази вище верхньої межі (ULN)) порівняно з рівнем ЛФ. При холестатичній травмі або холестазі рівень ЛФ зазвичай у 3 рази перевищує верхню межу норми (ULN) порівняно з трансаміназами. Існує також змішана картина ураження, коли і амінотрансферази, і ЛФ у 3 рази перевищують ULN. При гострій печінковій недостатності може спостерігатися коагулопатія, що вказує на порушення функції печінки. Візуалізаційні дослідження, такі як УЗД черевної порожнини або МРТ, можуть бути корисними при холестатичному ураженні для виключення іншої патології жовчних шляхів.

Знову ж таки, біопсія печінки не є необхідною для діагностики, але може бути корисною для виключення, особливо якщо підозрюються інші причини захворювання печінки.
Існують нові дані про потенційні біомаркери, які допомагають у діагностиці або прогнозуванні прогресування DILI. Було показано, що мікро-РНК знаходяться в підвищеній кількості при DILI, що свідчить про його вивільнення з пошкоджених клітин. Хоча цей тест не є специфічним, його можна використовувати для оцінки ураження печінки.
Для розробки об’єктивного діагностичного інструменту для діагностики DILI також було розроблено декілька шкал клінічного прогнозування. Серед них – оцінка причинно-наслідкового зв’язку за Русселем за Уклафом (RUCAM), яка включає фактори ризику, рівень ферментів печінки, підозрювані препарати і альтернативні причини в систему оцінки. Використовуючи розраховану оцінку «R», можна класифікувати тип ураження печінки, а потім визначити ймовірність DILI. (Дивіться картинку до посту)

Лікування/Менеджмент

Основним методом лікування DILI, є відміна препарату. N-ацетил-цистеїн (NAC) — це засіб для лікування ендогенного DILI, що виникає внаслідок токсичності ацетамінофену, оскільки це сприяє регенерації глутатіону, що призводить до детоксикації токсичного метаболіту. Інша доступна специфічна терапія — L-карнітин для лікування передозування вальпроєвої кислоти. Глюкокортикоїдна терапія зазвичай використовується, коли гістологічний вигляд DILI нагадує аутоімунний гепатит. При цій патології вони мають обмежену роль і зазвичай не змінюють перебіг одужання. Симптоматична терапія, така як секвестранти жовчних кислот для холестатичного DILI або антигістамінні препарати при наявності свербіжу, може бути використана з певною ефективністю.

Госпіталізація необхідна для пацієнтів з ознаками або симптомами прогресування DILI або печінкової недостатності. Якщо є підозра на гостре ураження печінки, важливе значення має рання трансплантація печінки, оскільки існує висока смертність від даної патології. Важливим додатковим аспектом менеджменту є повідомлення про випадки DILI до регуляторних органів, щоб оцінити, чи потрібно вилучити підозрюваний препарат з ринку.

Диференційна діагностика

DILI є клінічно складним для діагностики, оскільки воно може імітувати будь-який гострий або хронічний гепатобіліарний стан.
– Захворювання печінки: вірусний гепатит (А, В, С, Е), цитомегаловірус (ЦМВ), вірус Епштейна-Барра, ішемічний гепатит, аутоімунний гепатит, гемохроматоз, хвороба Вільсона, неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП), алкогольний гепатит, синдром Жильбера.
– Захворювання жовчних шляхів: холангіт, холедохолітіаз, первинний біліарний цироз, первинний склерозуючий холангіт.
– Злоякісні новоутворення: гепатоцелюлярний рак, лімфома, панкреатобіліарна злоякісна пухлина.

Прогноз

Як правило, пацієнти мають сприятливий прогноз після припинення прийому шкідливого препарату, оскільки 90% одужують. Ризик смертності можна передбачити за допомогою «закону Хай», який включає наступні критерії, які пов’язані з гіршим прогнозом: АЛТ/АСТ підвищуються у понад 3 рази, загальний білірубін підвищується до 2 разів вище норми при відсутності обструкції жовчних шляхів та жодних інших пояснень згаданих лабораторних ознак. Люди віком понад 65 років мали більшу частоту застосування закону Хай; однак смертність не відрізняється. Гепатоцелюлярне ураження частіше, ніж холестатичне ураження, дає на 10–50% вищий ризик смертності або потребує трансплантації печінки. Загалом близько 10% пацієнтів матимуть потребу в трансплантації печінки. Після трансплантації печінки виживаність становить 66%.

Ускладнення

Існує 17% ризику прогресування хвороби до хронічного захворювання печінки, що здебільшого спостерігається у пацієнтів із тривалим холестатичним ушкодженням, таким як синдром зникаючої протоки. Гостра печінкова недостатність частіше є результатом гепатоцелюлярного ураження, ніж холестатичного.

Профілактика

Профілактика DILI може розпочатися з навчання пацієнта щодо використання їх ліків, в тому числі і безрецептурних, ліків, що відпускаються за рецептом, і препаратів у високих дозах. Якщо у пацієнтів спостерігаються ознаки та симптоми печінкової токсичності або гострої печінкової недостатності, необхідне подальше обстеження.